化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则编

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则编内容摘要：

23 十、附录 23 十一、著者 23 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学 技术指导原则 一、概述 新药经临床前研究后，其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以 确认。 由于临床试验通常是根据研究的目的，通过足够数量的受试者（样 本）来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用，因此，临床试验设计必 须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并最大限 度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析， 在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。 因此， 统计学在临床试验中有着不可缺少的重要 作用。 本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点，包含了对临 床试验的总体考虑以及试验设计、试验过程和结果分析时的统计学问题， 旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设 计、实施、分析和评价提供指导，以期保证药物临床试验科学、严谨和规 范。 本指导原则主要适用于临床试验的后期（确证性试验），但应尽可能用 于临床试验的各个阶段。 二、整个临床试验的基本考虑 （一）探索性试验和确证性试验 药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险 /效益比可接受的安 全有效的 药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象、使用适应症及 1 适宜的用法与用量。 为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床试验， 而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法 等细节均应在试验方案中予以明确。 临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清 晰和明确的目标。 探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对 数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相 应的信息。 虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作 为证明 有效性的正式依据。 临床试验的后期，需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性 提供有力证据。 确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对 照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。 因此，对涉及药物有效性 和安全性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。 （二）观察指标 观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。 统 计学中常将观察指标称为变量。 观察指标分为测量指标和分类指标。 观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意 修 改。 主要指标和次要指标 主要指标又称主要终点 ,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物 有效性或安全性的观察指标。 通常主要指标只有一个，如果存在多个主要 指标时，应该在设计方案中，考虑控制Ⅰ类错误的方法。 主要指标应根据 2 试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公 认的标准。 主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本量的估计。 次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。 在试验方案中，也需明 确次要指标的定义，并对这些指标在解释试验结果时的 作用以及相对重要 性加以说明。 次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关 的问题。 复合指标 当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指 标组合构成一个复合指标。 如临床上采用的量表就是一种复合指标。 复合 指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义， 也可以同时单独进行分析。 全局评价指标 全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合 的综合指标，它通常是有序等级指标。 用全局评价指标来评价某个治疗的 总体有效性或安全 性，一般都有一定的主观成份。 如果必须将其定义为主 要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。 全局评价指标 中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。 替代指标 替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果 的观察指标。 替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于： 1） 替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小； 2）在流行病学研究中替代 3 指标对临床试验结果的预测价值； 3）从临床试验中获得的药物对替代指标 的影响程度与药物对 临床试验结果的影响程度相一致的证据。 测量指标转换为分类指标 根据临床评价的需要，有时需将测量指标转换为二分类或多分类的分 类指标，如：根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类 的定义。 分类指标的定义应在试验方案中明确规定。 由测量指标转换为分 类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本量 时加以考虑。 （三）偏倚的控制 偏倚又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价 临床试验结果时，有关影响因素所致的系统误差，致使疗效或安全性评价 偏离真 值。 偏倚会干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中 均须防范其发生。 随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。 随机化 随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照 组中，而不受研究者和 /或受试者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种 影响因素（包括已知和未知的因素）分布趋于相似。 随机化包括分组随机 和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试 者的选择和分组时可能导致的偏倚。 临床试验中可采用分层、区组随机化方法。 分层随机化有助于保持层 内的均衡性， 特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素。 另外为 了使各层趋于均衡，避免产生混杂偏倚，按照基线资料中的重要预后因素 4 （如病症的严重程度）等进行分层，对促使层内的均衡安排是很有价值的。 区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。 区组的大小 要适当，太大易造成组间不均衡，太小则易造成同一区组内受试者分组的 可猜测性。 研究者及其有关人员应对区组的大小保持盲态。 当样本量、分层因素及区组大小决定后，由试验统计学专业人员在计 算机上使用统计软件产生随机分配表。 临床试 验的随机分配表就是用文件 形式写出对受试者的处理安排，即处理（或在交叉试验中的处理顺序）的 序列表。 随机分配表必须有可以重新产生的能力，即当产生随机数的初值、 分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。 试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码， 以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不 得随意变动，否则会破坏随机化效果。 随机化的方法和过程应在试验方案 中阐明，但使人容易猜测分组的随机化的细节（如区组长度等）不应包含 在试验方案中。 盲法 盲法 是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。 这些偏倚可能来自于多个方面，如由于对治疗的了解而对受试者的分组进 行选择、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落病例 的处理以及在结果分析中剔除的数据等。 根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和非盲。 如条件许可，应 尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。 如果 双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。 在某些特殊情况下，由于一些原因 5 而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验。 无论是 采用单盲或 非盲的临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的偏倚来 源达到最小。 例如，主要指标应尽可能客观，采用信封随机法入选受试者， 参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中尽量处于盲态。 采用不同设 盲方法的理由，以及通过其它方法使偏倚达到最小的措施，均应在试验方 案中说明。 盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。 双盲临床试验中，从 随机数的产生、试验用药物的编码、受试者入组用药、试验结果的记录和 评价、试验过程的监查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。 监查 员必须自始 至终保持盲态。 如果发生了任何非规定情况所致的盲底泄露， 并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。 为使双盲临床试验得以顺利实施，还必须注意以下几个问题。 安慰剂：在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物 在剂型、外观、气味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 双模拟技术：临床试验中，当试验药和对照药外观不一致时，可为试 验药和对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与 给药方法上的一致。 这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受 试者的依从性。 胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、 安慰剂）分别装入外观相同的胶囊。 但应首先证明药物在装入胶囊后与原 剂型药物生物等效。 6 药物编盲与盲底保存：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机分 配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。 随机数、产生随机 数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底。 用于编盲的随机 数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督 措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床 试验 负责单位和药品注册申请人分别保存。 应急信件与紧急揭盲：从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个 编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用 药情况。 应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位， 由该单位负责保存，非必要。