氢化可的松的生产工艺原理(编辑修改稿)

氢化可的松的生产工艺原理(编辑修改稿)内容摘要：

H 7 i ) 2H O+③ 双键位移重排。 C－ 3位上的酮基与 C－ 4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端 C－ 6位上，使双键转位到 C－ 4和 C－ 5之间。 O OH O④ 异丙醇铝的再生 O A l ( O C 3 H 7 i ) 2 O H+ H OC 3 H 7 i (i C 3 H 7 O) 3 Al + 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加 20%的氢氧化钠液，温度不超过 30℃ ,加毕，降温到 22177。 2℃ , 逐渐加入过氧化氢，控制温度 30℃ 以下，加毕，保温反应 8h，抽样测定双氧水含量在 %以下。 环氧物熔点在 184℃ 以上，即为反应终点。 静置，析出，得熔点 184~190℃。 用焦亚硫酸中和反应液到 pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流 ，冷却到 100℃ 以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。 干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点 207~210℃ ,收率 75%。 1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。 反应温度不能超过 30℃ , 否则易分解。 2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。 3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。 4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。 5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。 与碱也分解。 6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。 三、 17α－羟基黄体酮的制备 （ 1）上溴开环反应 环氧化合物（ 810)在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（ β面）进攻；由于 C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻 C16位上，使环氧破裂，生成 16β－溴－ 17 α羟基的反式加成物。 OOOOOO HBrH B r（ 2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂 Raney镍吸附后，形成原子态氢（ H），它很活泼，使 C16位上的 C－ Br键断裂，并生成 C－ H和 HBr达到除溴的目的。 在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护 C3位C20位上的酮基及 Δ4双键不被氢化。 另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。 OOO HOOO HBr H2 , R a n e y N i 将含量 56%的溴氢酸预冷到 15℃ 加入环氧黄体酮，温度不超过 24~26℃ ,加毕，反应 ，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到 16β－溴－ 17α－羟基黄体酮。 使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及 Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。 然后在 104Pa的压力下通入氢气，于 34~36℃ 滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。 停止通入氢气，加热到 65~68℃ 保温 15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。 析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得 17α－羟基黄体酮，熔点 184℃ ，收率 95%。 1)由于环氧黄体酮 C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外， Raney镍的活性极为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的 pH值的相对稳定。 4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相。