tga审计日程计划书(编辑修改稿)

tga审计日程计划书(编辑修改稿)内容摘要：

其它特殊的编码，取样日期，及相应的数量和待检样品收到的日期。 每种所使用的检测方法的说明或参考 ； 同方法说明一样，说明用于每次检测的样 13 工作人员必须避免直接接触中间体或原料药。 吸烟，吃零食，喝水，咀嚼食物及贮存食物必须严格控制在与生产区域分开的指定区域。 患有传染性疾病或身体暴露部分表面有伤口的人员不得从事可能引起原料药质量受损的生产活动。 任何人在任何时候一旦表现出明显的病状（在体检时或是在观察期内）或带有未愈合的伤口，不得从事某些生产活动，在这些生产活动中不良的健康状况对原料药的质量会产生负面影响，直到该人员恢复健康或专业医师已确定他在从事生产活动时不会对自己的人身安全造成危害，也不会对原料的质量造成影响时，方可从事 生产活动。 清洁（ ， ） 用于生产中间体和原料药的厂房必须进行相应的维护保养，维修并保持清洁。 必须制定书面的规程，以制定清洁的责任，并说明清洁计划，方法，设备，和清洁厂房和设施时所用的材料。 污染控制（ ） 污染控制 ，剩余物料可以转入同一种中间体或原料的相继批生产中。 例如，粘在微粉磨机机壁上的残留物料；排料后，分离盘内的潮湿晶体上的残留层； 及未排完的液体或用于传递物料至下一个加工步骤的管道内的晶体。 这样的转移不会 导致降解或微生物污染，也就不会改变制定的原料药的杂质分布图。 其他物料污染。 ，必须注意避免污染。 发料称量装置（ ） 中间体和 API 生产的原料必须在正确的条件下称重和测量 ,以避免影响其使用时的适应性。 称重和测量装置必须准确。 关键操作控制（ ， ） 重要的称重，测量或细分程序必须在相同的控制下进行或用相同的控制来监控。 在使用前，品的重量或测量数据； 制备和检测标准对照品，试剂，和标准液的数据，或相互参考这些项目获得的数据。 一份每次检测过程中产生的所有原始数据的完整记录， 除此之外，还有从实验室仪器获得的图表，表格和光谱，这些数据都正确的表明了物料的特性和所检测的批次。 与检测有关的所有计算的记录，包括，例如，测量单位，换算因数及 等效因数 ； 一份关于检测结果及如何将结果与制定的验收标准作比较的说明； 执行每项检测的检测人员的签名及检测执行日期； 审核人（第二个人）的签名 及审核日期，表明原来的记录已经过审核，并确定是准确、完整、符合制定的标准的。 ： 对一个已制定的分析方法进行的任何修改； 对实验室仪器，仪表，量具及记录设备进行的定期校验； 关于原料药的所有稳定性检测； 超出检测标准的调查（ OOS调查）。 对照品和标准品（ ） 准溶液，并贴签。 对分析试剂和标准溶液，必须贴上 “使用期至 ”的日期。 ，鉴别，检测，审批和保存二级标准对照品。 必 须在第一次使用前，通过与初级标准对照品作比较，测定每批二级标准对照品的适应性。 必须根据一个书面的计划对每批二级标准对照品进行定期检验，以确定其是否符合要求。 仪器、设备校验，适当的测试和维护 杂质控制要求（ ， ） 必须根据验收标准及相应的加工步骤来制定相应的原料药检测标准。 检测标准必须包括一个杂质控制（如，有机杂质、无机杂质和残留溶剂）。 如果需要检测原料药的微生物纯度的话，必须制定并达到相应的总 14 所用物料是批记录中指定的用于生产所需中间体或 API的物料。 其他重要的活动也必须在相同的控制下进行或用相同的控制来监控。 生产状态（ ） 主要设备 的加工状态都必须进行说明，这个说明可以直接 在设备上 ，也可以通过合适的文件，电脑控制系统或其他方法来说明。 时间限制和中间体储存（ ） 时间限制 (见 )专门规定了时间限制的话 ,则必须达到这些时间限制以确保中间体或 API的质量。 必须记录并评价偏差。 当加工到一个目标值时（如 PH 校正，氢化作用，干燥到预定的检测标准）时间限制可能就不合适了，因为反 应和加工步骤的完成是由过程取样和检测来决定的。 的条件下以确保其使用时的适应性。 生产过程控制（ ） 过程取样及控制 必须制定书面的规程来监控过程并控制引起中间体和 APIs 质量特性变化的加工步骤的执行。 过程控制及其验收标准的制定必须基于从发展阶段或历史数据获得的信息。 验收标准 ,类型和检测程度取决于所生产的中间或 API 的性质 ,所进行的反应和加工步骤及加工步骤中造成的产品质量的变化程度。 在早期的加工步骤中，过程控制可能不是很严格 ，然而在后期的加工步骤中，过程控制则严格得多。 （如，在分离和提纯步骤） 关键的过程控制 (和关键的过程监控 ),包括控制点和控制方法都必须书面陈述并通过质量部门的审批。 过程控制可以由资深的生产部门人员来执行。 如果要在无质量部门事先同意的情况下进行调整的话，这个调整必须在质量部门审批过的，预先制定好的限制范围内进行。 所有的检测及结果必须作为批记录的一部分完整存档。 过程中物料，中间体和 APIs 的取样方法必菌落数和有害有机体的操作极限。 如果需要检测原料的内毒素的话，也必须制定并达到相应 的操作极限。 中间体及原料药的检测 应的实验室检测，以测定其是否符合检测标准。 ，对每种原料药都必须制定一个杂质分布图，以描述出现在某个典型的，经特殊控制的生产步骤生产的批产品中，已确定和未确定的杂质。 这个杂质分布图必须包括性状或某些定性分析的名称（如，留样时间），所观察到的每种杂质的范围，每种已确定的杂质的分类（如，无机，有机，溶剂）。 一般来说，杂质分布图取决于加工过程和原料药的来源。 通常，由草药和动物组织制成的原料药不必做杂质分布图。 ICH指导的 Q6B中涉及到了相关的生物技术因素。 调整提案中的杂质分布图作比较或与历史数据作比较，以便检测因原料，设备操作参数或生产过程改变而引起的原料药的改变。 规定微生物质量 的地方，必须对每批中间体和原料药进行相应的微生物检测。 中间产品和成品 起始物料要求（ ， ） 必须制定原料，中间体（必要的话），原料药，及贴签和包装材料的检测标准并将其存档。 另外，对于某些其它的物料，如加工辅料，垫圈以及在生产过程中用到的，可能对中间体或原料药 质量其重要作用的物料也必须制定相应的检测标准。 对于过程控制，必须制定验收标准并存档。 物料必须 根据一 个已经同意的检测标准，从一个供应商或质量部审批过的供应商处购买。 包装材料和标签（ ） 15 须用书面规程说明。 取样计划和步骤必须基于科学合理的取样实践。 必须根据指定的 规程进行过程取样以防止所取样品与其他中间体和 APIs 的污染。 必须制定规程以确保取样后，样品的完整性。 通常来说 ,过程检测不必对超过检测标准的结果进行调查 (OOS 调查 ),因为执行过程控制的目的是为了监控和 /或调整过程。 批混合（ ） 中间体和原料的混批 在本文件中 ,混批是指将同一检测标准范围内的物料混合以得到一个质量均一的中间体或API。 在加工过程中将单一批次的某些部分混合（如，从一个单一的结晶批中几次收集 离心分离量 ）或几个批次的某些部分混合进行进一步加工，这种情况被 视为是生产过程的一部分，而不是混批。 为了得到符合检测标准的批次而将超出检测标准的批次与其他批次混合是不允许的。 每个混入混批的批次必须是根据制定的程序生产的，而且在混合前必须单独检测并达到相关的检测标准。 可进行混批的情况包括以下几种，但不仅只局限于此： 将小批混合以增加批的大小 将同一中间体几个批次的残渣混合或将一个批次的 API的残渣混合（如，数量相对较小的分离物料） 混批加工必须充分控制并存档，所混的批次必须进行检测并达到制定的检测标准。 混批加工的批记录必须可 以追溯到进行混批以前的单一批次。 如果 API的物理性质很关键的话（如， API用于固体口服剂或悬浮剂），则在进行混批时必须验证 所混批次是否同类。 验证必须包括可能影响到混批加工的关键性质的检测（如，颗粒分布及大小，容积密度和振实密度） 如果混合会影响到稳定性，则必须进行最终混批的稳定性检测。 混批的有效期和再检测日期必须基于混批内最早的一个批次或最早的残渣的生产日期 生产设备（第 5 部分） （已经审批）以便与发放的标签进行对比。 供应商批准（ ） 中间体和 /或原料药的生产商必须有一套评估重要物料供应商的系统。 OOS（ ） 任何一次获得超出检测标准的结果（ OOS）时 ,都必须根据一个程序来进行调查并记录。 这个程序要求有数据分析，对是 否存在重大问题的评估，改正行动中的任务分配，和结论。 在获得 OOS 结果后的任何一次再取样和 /或再检测都必须根据 书面 的程序来执行。 稳定性（ ） 原料的稳定性监控 必须设计一份 书面 的，现行的检测计划来监控原料药的稳定性，监控结果将用于进一步确定贮存条件和再检测日期或有效期。 稳定性检测的检测过程必须经过验证并且能表明稳定性。 用于稳定性实验的样品的包装必须模拟市场上的包装。 例如，如果市场上销售的原料药是用袋包装，装于纤维桶中的话，用于稳定性考察的样品必须装入同样材 质的袋子和类似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。 一般来说，最早三批用于销售的产品必须必须编入稳定性监控计划以确定再检测日期和有效期。 然而，如果从以前的研究中获得的数据表明原料药的稳定性预计可以保持至少两年的话，用于稳定性检测的样品可以少于三批。 此后，必须将生产的原料药以每年至少一批的 频率 （除非当年未生产）加入到稳定性监控计划中来。 每年至少检测一次以确定其稳定性。 对于货架期（保存期）较短的原料药，检测的频率应相应增加。 例如，对用于生物技术学/生物学的原料，或货架期（保存 期）为一年或低于一年的原料，在最先的三个月内，用于稳定性的样品必须每月检测一次，之后每三个月检测一 16 设计和建造（ ） 设计及构造 用于生产 中间体和原料药的设备必须有合理的设计和足够的尺寸，位置摆放必须便于操作使用，清洗，消毒，（必要的话）及维护保养。 设备的构造必须合理，其接触原材料，中间体，或原料药的表面不会引起中间体和原料药的质量改变，从而超出官方的，或制定的其他检测标准。 只能在确认过的操作范围内使用生产设备。 在中间体和原料药的生产过程中，主设备（如，反应器，存储容器）及永久性安装的 生产线必须有正确的标示。 任何一种与设备操作相关的物质，如润滑剂，加热液体或冷却剂不能接触到中间体或原料药，从而改变其质量 ，使其超过官方的或其它的检测标准。 对任何因该情况引起的偏差，必须进行评价，以确保 它对原料药的适应性无决定性的影响。 尽可能的使用食用润滑剂及润滑油。 尽可能的使用密闭设备。 在使用开放式设备的地方或设备打开的地方，必须制定相应的注意事项以减少污染的机会。 设备和重要安装设施（仪器仪表及公用设施）的现行设计图必须保存。 维护和清洁（ ） 设备维护保养及清洁 必须针对设备的预防性维护保养制定计划和规程（包括责任的分配）。 必须针对设备的清洗，以及中间体和原料药生产中已清洗设备的放行使用制定书面的规程。 清洗规程的内容必须详细，以便操作者能有效的清洁每一种类型的设备，以供重复生产使用。 这些规程必须包括： 设备清洗时的责任分。