qa必备手册

qa必备手册内容摘要：

活动与内部 QA 活动界限不是十分明显，不能用一刀切的办法将它们截然分开，甚至是相互交叉，有着 “相互依托、相互渗透 ”的意思。 图 2 中右下角相互交叉的阴影部分，表示企业的外部QA 活动部分。 外部 QA 是指在合同环境下，需方要求供方在内部 QA方面、 QC 方面以及质量管理其他环节上，再加强部分 QC措施或增加 QA 活动，这样方能相信提供的产品能达到规定的要求。 这些加强控制的措施或增加某些保证活动，就是外部 QA 活动。 20 用图解来说明上述概念，不要简单地把 “质量管理 ”仅看成 “质量方针 ”，把 “质量体系 ”仅看成 “组织结构 ”，把 “质量控制 ”仅看成是 “取得企业领导的信任 ”。 正方形内的圆圈强调了这些要领是一环套一环的相互关系，即 QM 除了制订质量方针外，还需建立 QS；而 QS 除了建立组织机构外，还包括QC 和 QA 两方面内容，这些总起来才组成 QM 的一个整体。 对制药企业来说， GMP 是 QA 的重点和关键。 一个药品生产企业如果实施的是不符合 GMP 的 QA，就不能生产出符合质量要求的产品。 质量保证体系的建立与完善是 TQC 向纵深发展的一个重要标示，其任务是企业的专业技术和管理技术有机地、高水平地结合起来，保证工厂方针目标的实施。 企业以保证和提高产品质量为目标，运用系统的概念和方法，把质量管理各阶段、各环节的质量管理职能组织起来，形成一个具有明确的任 务职责、权限、互相协调、互相促进的有机整体。 GMP正是企业质量保证体系中的一个重要组成部分，是 TQC 基本思想、理论在药品生产和质量管理上具体运用的产物。 从质量管理的角度看， GMP 与 TQC 两者之间有着密切的内在联系。 如果从企业经营管理的角度进行比较，则可以发现两者之间又有很大的区别。 总的来说， TQC 的本质是进攻型的、开拓型的质量管理，其宗旨是经济地开发、研制、生产和销售用户满意的产品，其着眼点是改善和开发，重点 21 是产品的更新换代，而不是满足于生产符合现行质量标准的合格品，不是满足于通过加强质量控制而确保生产过 程质量的稳定。 TQC 的基本方法本身就体现了进攻、开拓的精神。 相比之下， GMP 在本质上是以预防为主的预防型的质量管理。 WHO 的 GMP 指出其目的是： “为保证消费者获得高质量药品 ”。 美国 FDA 在解释 cGMP 时说： “GMP 为生产规定 ”，“本规范务必适合现代化标准，并且更加明确，而不致产生不同的解释，保证所有制药工业的会员了解和遵守法令并达到应有的水平 ”。 cGMP 指出了应该做些什么，但更强调怎样来达到所制定的要求。 GMP 的宗旨本身就体现了预防的精神。 再从 GMP 的基本内容来分析，无论是对 “硬件 ”还是对 “软件 ”的要求，更 是处处体现了预防原则。 cGMP 对文件中涉及的术语给出了明确的定义，以防有不同的解释，如 “起始原料 ”系指 “药品生产过程中使用的一切物质，不论其是否有活性或在加工后是否会发生变化 ”。 我国 GMP 对 “原料 ”含义规定为“药品生产过程中使用的所有投入物，辅料除外 ”， “批 ”系指“在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品 ”。 每一个生产批的要素在于它的均一性。 实施 GMP 管理是为了生产出高质量的产品，质量第一是生产中必须遵循的原则。 这就要求各药厂要实施一套严格的 GMP 管理制度，关键在落实。 就 产品质量的概念而言， TQC 指的是 “适用性 ”。 一般产 22 品的质量是由顾客来定义的。 一般来说， TQC 是指追求以较低的成本，不断提高顾客满意度的管理方式。 “适用性 ”即产品满足于使用要求所具备的特性，一般包括性能、寿命、可靠性、安全性、经济性。 但就药品而言，顾客（消费者、患者）则较难判断药品质量，要保证质量，必须靠执行 GMP。 而 GMP 指的主要是符合性质量，确保所生产的药品具有应有的安全性、有效性、均一性和纯度以及稳定性。 这反映了GMP 与 TQC 的着眼点是有区别的。 GMP 和 TQC 有许多共同点，都强调从事后把关变为工序控制 ，从管结果变为管因素。 但从 TQC 的角度来看， GMP仅仅是企业质量保证体系中的一个重要组成部分。 从国家监督的角度来看， GMP 是药品生产质量管理必须遵循的准则，是制药企业不可逾越的制约因素。 两者不能划等号，也不能相互替代，是缺一不可的科学质量管理方法，因此一定要处理好两者的关系。 在开展 TQC 建立健全质量保证体系活动中，首先应抓好 GMP 的实施。 因为只有确保生产过程中质量的稳定，才谈得上改善和开发。 而 TQC 的开展有助于自觉地运用 TQC 的理论、方法实施 GMP。 反之， GMP 的实施使 TQC 的深入开展有一个扎实的基础。 因此 ，要统筹兼顾，处理好两者的关系。 抓好 GMP 的普及教育的同时，要深化TQC的教育。 使药厂每个职工都能增强 GMP的意识，把 GMP看成是 QA 的核心，把 GMP 纳入质量保证体系的轨道，纳 23 入工厂方针目标，把 GMP 渗透、融合到企业所有部门的本职工作中去。 运用 TQC 的基本理论、方法和数理统计工具从 “软件 ”入手，从质量管理的基础工作入手，对 GMP 的要求逐项加以落实，坚持下去，形成制度，落实硬件建设。 在新的形势下，深化改革，搞活企业。 在 GMP 教育的同时，教育职工转变观念，确立适应市场经济的新的市场观、人才观、道德观、价值观、质 量效益观。 企业的竞争归根到底是人才的竞争。 只有药厂全体员工树立 GMP 意识，才能生产出立足于市场的质量好的产品。 综上所述，我们归纳 GMP 与 TQC 的一致性如下： （ 1） GMP 实际上是 TQC 的重要组成部分； （ 2） GMP 和 TQC 所遵循的原理即 “朱兰质量螺旋曲线 ”是相同的； （ 3） GMP 和 TQC 的基本要求是一致的，即： ① 要求对产品质量的产生、形成和实现的全过程进行质量管理； ② 要求全员参加质量管理； ③ 要求企业各部门承担质量责任； ④要求质量管理由企业领导人承担责任； ⑤ 要求把教育培训置于重要地位等。 （ 4） GMP 和 TQC 的指导思想是一致的，即： ① 系统管理的思想； ② 为用户服务的思想； ③ 预防为主的思想； ④ 对质量形成的全过程进行控制的思想； ⑤ 技术与管理并重的思想； ⑥ 用事实与数据说话的思想； ⑦ 强调人员素质的管理思 24 想； ⑧ 根据药品生产的特点， GMP 还强调卫生管理、无菌管理、核对检查和验证制度等，这些和 TQC 的指导思想也是一致的。 第四节 从药品的特殊性看实施 GMP 的必要性 制药企业内约有 1/4 的药品质量事故是直接由人为因素所造成的，这些因素可能是对工作不感兴趣，能力不胜任，疲劳甚至有意识的破坏，更重要的是还不了解药品的特殊性。 药 品作为商品，具有一般商品的特征，通过交换进入消费领域，按经济规律变化。 药品的生产不仅受市场的调节，也要受计划（如麻醉药品）的制约，药品在其经济活动中，同其他商品一样，要经历一个充分发展阶段，但我们必须清醒认识到药品是特殊的商品，如完全按照一般商品的经济规律去对待药品，失之严格的管理，人类必将受到惩罚。 前面提到的 20 世纪最大的药物灾难 ——“反应停 ”事件充分说明药品的特殊性。 有些国家对药品进口管理严格，抵制了 “反应停 ”进口，使民众免遭毒害。 这说明严格药品管理对国家和人民是有益的。 药品的特殊性可归纳以下几方面： 一、药品种类复杂性 目前世界上有药物 2 万余种，我国目前有中药制剂 5100 25 多种，西药制剂 4000 多种，总共有药物制剂近万种，中药材 5000 余种（常用 500 多种）。 涉及种类繁多，其复杂性可想而知。 为节约经济开支，必须有重点的遴选基本用药。 基本药物是指疗效确切，质量稳定，使用方便，毒副作用小，价格较廉，适合国情，临床上必不可少的那些药品。 为此，国家 卫生部和国家医药管理局颁布了《国家基本药物目录》。 二、药品医用专属性 医学和药学是紧密结合的，患者要通过医生的检查诊断，在医生指导下合理用药，才能达到防治疾病，保护 健康的目的。 不同药品的作用用途不一样，不能互相代替，这在药理学上叫做药物的选择性。 当然作用用途相同的药物，可以选用。 医药的密切结合体现了药品医用的专属性，国际上许多国家，尤其是工业化发达国家早已推行按处方药和非处方药管理药品。 非处方药（又称大众药 OTC 药， OTC 药为Over the counter，意为 “可以在柜台上买到 ”）是不经医生处方就可买到的药品，但 OTC 药也是在自我药疗基础上对症治疗的。 药品的生产、流通、储备、科研都有赖于医药卫生部门提供的信息，要适合本地区、本国国情。 药品的特定应用范围制约了其生产 与经营。 三、药品质量的严格性 药品要质量第一，确保安全有效，均一稳定，这样可以部分有效地防止药源性疾病的发生。 例如：大输液要做不溶 26 性微粒检查，因为人体微循环血管的直径为 7～ 12μm，仅能通过单个排列的血细胞。 中国药典规定静脉滴注用注射液（装量为 100ml 以上者，不溶性微粒的限度， 1ml 中 10μm以上的微粒含量不得超过 20 粒 ， 25μm以上微粒含量不得超地 2 粒） ，如果质量上不严格要求，大输液中不溶性微粒很多，已经有证据说明对患者造成危害，形成远期药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等。 药品质量的严格性，不仅仅是药品生产经营企业的生命所在，也是药品监督部门提出的最基本要求。 药品虽然是商品，但不像一般商品有一级品、二级品或等外品、副品之分。 依据国家药品标准，药品只有合格品与不合格品之分。 标示量差 %都不能标合格，药品制定的优级品标准也只是企业内部标准属合格范围。 《药品管理法》规定，所有不合格药品不准出厂、不准销售、不准使用。 四、药品质量检验的缺限性 药品出厂虽然要严格的质量检验，但是检验不是每个单体都抽样化验，化验时针剂要打开，片剂要研碎。 化验过的病人用不到，病人所用的是没有化验的，这样就存在一个抽样的代 表性，批号的均匀性，取样的可靠性。 假定某批药品污染率为 %，抽样 10%检出的可能性为1%，检不出的可能性占 99%。 所以说只看化验结果不控制生产过程是不行的。 27 五、检验项目的局限性 药典中所有检验项目的制订，包括鉴别检查、含量测定都是检查估计出现的可能性、必要性，不可能把预想不到的情况都能预先制订在检验项目之中，比如：葡萄糖注射液在药典中规定检查 5羟基糠醛，因为灭菌后有药液发黄的现象，发黄是由于葡萄糖灭菌温度过高而分解，分解产物为 5羟基糠醛，所以药典中就把检验 5羟基糖醛作为控制葡萄糖是否发黄和含 量是否保证。 假如我们生产片剂时变换品种不彻底或混入上批产品的原料所造成的污染，按照质量标准是无法检验出来的。 （某药厂生产维生素 C 时，由于清场工作没有作好，混入了乙烯雌酚，出厂检验这批维生素 C 是合格的，但是病人使用后却引起了男性乳房膨大、喉头变小、声音变细、胡须退化，向女性化转变。 ）象这样的情况不可能在检验维生素 C 的标准中再制订一条检查乙烯雌酚含量，所以由于检验项目的局限性而无法控制预想不到地污染所造成的恶果。 另外，象某些中药制剂质量标准无法对有效成份进行测定，唯一保证药物疗效和安全的手段是选料地道，如法炮制 ，加工配制一丝不苟，否则变成了 “丸散膏丹 ”神仙难辨。 虽然说目前科学比较发达，检验手段比较先进，什么高效液相、气相色谱、薄层扫描、核磁共振等等，但也得须知道污染了什么东西，才能进行分离分析。 28 六、药品使用两重性 好药治病，假劣药致命。 就药品本身来说，使用不当也会害人，例如阿片类，作为药物可以镇静，作为毒品则能致瘾，有碍健康和危害社会。 药品要求安全有效，有效是前提，对药品宣传应实事求是，科学严谨，不能言过其实，要指出副作用和不良反应，用药过量而发生危险，而其它商品就不象药品剂量这样重要，所以为了安全，药品必须 规定剂量、杂质限量。 其他商品如手表可以从外形走时来判断质量好坏，而药品外观就难以反映其内在质量，不合理用药可以导致药源性疾病，可致瘾、致畸，甚至致死。 药物的两重性是指防病治病的同时，也会发生不良反应，如：毒性反应、继发性反应、后遗症反应、特异反应、耐受与成瘾性、致畸作用等。 以孕妇子宫内接触乙烯雌酚（ DES）后遗效应为例，1910 年前医生们首次证实了胎儿期接触 DES 的女性，成年后有发生阴道癌的危险。 其原因是母亲为了保胎在妊娠期服用 DES，药物通过胎盘与胎儿接触。 发病年龄可从 7～ 31 岁，最高峰 19 岁，发病机率约 是 1‰ ，通过定期检查可以早期发现和治疗。 近来的研究发现妊娠期服用 DES 还会造成其它的健康问题，而且对儿子和女儿均有影响，主要是生殖道与泌尿系统的发育异常，也会导致免疫系统的损伤导致自身免疫性疾病的发生。 据资料报道，在美国现住院患者中有 1/7 是由于用药不当而住院。 美国有统计全国有 3%～ 5%的患者由 29 于药物反应而住院， 18%～ 30%的住院患者发生药物反应，在住院的死亡患者中， 3%以上是药疗事故造成。 上海市调查了聋哑学校 1168 名学生，其中有 948 名（占 %）是因用药不当造成的。 在药物引起聋哑的儿童中，有 7%是由。