浙江省企业技术中心工作总结

浙江省企业技术中心工作总结内容摘要：

成套设备 1 55 升降机 1 56 彩色无纸记录仪配数据分 析软件 EN88000 1 57 美国艾默生变频器 30KW 1 58 生物信号采集系统 1 59 102G 气相色谱仪气相色谱数据处理机 1 60 积分仪 岛津 CR6A 1 61 电子天平 BP121S 3 62 恒定湿热试验箱 SH010 2 63 低温瓶 DP165 1 64 电子天平 BP61S 3 65 投影旋光仪 WZZT1 1 66 316L 列管式冷凝器 2 平方米 1 67 电子天 平 BP61 1 68 电子天平 BP190S 1 四 .企业技术创新活动开展情况，包括年度重点创新项目的实施效果、关键核心技术掌握程度和产品的自主创新情况、资源综合利用、节能降耗、清洁生产等创新情况。 技术中心主要承担公司长线战略品种和重大创新的研发；头孢类原料药新药开发和在线产品的工艺改进、成本降低和质量提高。 2020年 企业技术 中心 工作 创新开展 情况如下： 完成国家支撑计划 头孢、碳青霉烯 系列 的绿色合成技术集成与示范。 本项目于 2020 年立项， 2020 年 6 月结束，经产学研结合 ，攻克了头孢及碳青霉烯系列原料药生产过程中存在的关键共性问题，形成了 13 5 项绿色化学关键共性技术 ，完成了头孢噻肟、西司他丁、厄他倍南及其关键中间体 4乙酰氧基氮杂环丁酮（ 4AA）的传统工艺的绿色化改造，实现了产品质量升级和节能、降耗、减排的目的，课题在反应路径设计、有毒有害物质替代和副产物资源综合利用等方面有创新，该课题在公司建成年产 80 吨头孢噻肟的绿色合成示范线，三废治理符合环保部门要求。 产品经浙江省食品药品检验所、中国药品生物检定所检测，符合相关标准要求，经用户使用，反映良好，具有较好的社会经济效益。 完成浙江省重大科技专项体等主题项目 耐β 内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐的研究。 该项目于 2020 年 12 月立项，项目组成员经过四年的设计、研发，合成了国内新型的耐 β 内酰胺酶药物舒他美，按照化学药 类新药临床前研究的技术要求，完成了结构确证、药效、药代、毒理、制剂、质量标准等全部临床前研究工作。 现已获原料药及制剂的药品注册申请受理通知书（受理号： CXHL0900593 浙、 CXHL0900594 浙），并获国家发明专利（ ）和美国专利（ US 7， 750， 148 B2）各 1 项。 完成注射用红花黄色素静脉注射对急性脑缺血的药效学研究 该项目委托中国人民解放军第二军医大学进行研究开发。 注射用红花黄色素是我公司 2020 年上市的产品，临床主要用于治疗急性心肌缺血。 本次实验目的是为了发现该产品对急性脑缺血是否有防治作用，为将来在临床扩大适应症而进行的临床前药效学研究。 为了检验 14 注射用红花黄色素静脉注射给药对急性脑缺血是否有防治作用。 研究结果 显示 ： 1）注射用红花黄色素对脑血管具有非常好的选择性和舒张作用； 2） 注射用红花黄色素静脉注射用于急性脑缺血时剂量不能太高； 3） 注射用红花黄 色素中高剂量组有非常显著的减少伊文 思蓝从脑血管中的溢出的作用，说明该药对降低血管通透性有较好作用； 4） 提示今后在临床用于治疗急性脑缺血时应选用静脉滴注的方法给药； 5） 注射用红花黄色素有非常好的抗大鼠血小板聚集的作用 ； 6） 注射用红花黄色素对降低血液粘滞度有显著作用。 完成头孢西丁酸工艺改进 研 究 完成 头孢西丁 7 位反应工艺改进，更换氯化试剂。 用次氯酸叔丁基的方法制备头孢噻吩 7 位上甲氧基，收率为 82%左右，纯度大于等于 90%，代替了原来的 NCS，从源头上大幅降低三废量。 对每步反应进行了高效液相跟踪 建立了分析方法， 使得反应的程度得到了有效的控制。 老工艺 三位的水解采用强碱低温来进行， 经研究决定模仿 国内先进的酶解方法水解。 实验证明 用酶解来水解，不仅条件温和，而且理论上产品的转化率可以达到 100%。 完成头孢地嗪钠异常毒性研究。 该项目 主要研究杂质（ M,头孢噻肟钠，头孢他美钠， AE 活性酯） 、含量 、 主原料（ 7aca, AE 活性酯 ,头孢地嗪侧链） 、 结晶条件（结晶温度，滴加速度等） 等因素对异常毒性 的影响。 15 研究结果显示 ： 头孢地嗪钠异常毒性跟主原料品 质，结晶条件，没有明显影响。 对头孢地嗪酸的纯度和含量有明显影响 ， 对没有达到技术指标的产品 采取重结晶的方法， 研究结果显示 头孢地嗪酸纯度 在99%以上，含量 在 99%以上，按现有工艺结晶， 不会出现 头孢地嗪钠异常毒性不合格 现象。 完成坎地沙坦工艺研究。 公司 针对有个别客户反应的坎地沙坦酯的稳定性问题开展 研究 ，研究者 对近年来报道的资料进行 了检索和分析后，发现产品的晶型对产品的稳定性有一定的影响，研究者 着手制备了不同条件的产品并做了稳定性试验，得到的结果和预期一致。 通过控制结晶前的条件使得产品的稳定性和客户对照的样品完全一致， 得到的产品 纯度 达到%，杂质少，熔点均在 160℃以上。 产品的合成收率提高 3%左右 ，产品符合客户要求。 在此基础上研究人员 进一步对母液 进行了回收和套用，回收的产物可进行重结晶回收利用，大大减少三废污染排放量，达到绿色化工的目标。 完成红花黄色素工艺及剂型研究 红花黄色素 工艺研究成果： 对传统的提取工艺进行创新，用水提取、 SephadexLH20 层析、纳滤浓缩、分离、分子筛纯化、膜浓缩等高科技手段代替传统的水提醇沉后即过滤灌装的老工艺，从而大大提高了产品的质量和稳定性。 红花黄色素 剂型研究 成果 ： 红花黄色素具有活血化瘀，通脉止痛之功效， 我公司已有注射剂 16 生 产批文，为方便患者用药，丰富公司红花产品系列进行口服固体制剂的研究。 口服剂型的开发关键问题是吸收和药效学研究方法问题，为此我们摸索了片、胶囊等普通剂型，还进行了舌下片、滴丸等剂型的研究，利用麻醉犬进行吸收、药效的试验。 完成了初步的药代和药效试验： 1） 药代动力学实验 进行 血中蛋白的去除、羟基红花黄素 A 的回收率、红花检测体外试验专属性定位液相测定、血药浓度检测方法摸索 等研究。 对 注射用红花黄色素原料与红花提取物的口服灌胃吸收情况 进行比较。 进行 红花体外试验，摸索红花与血浆结合程度，及各个时间点HPLC 的检测。 2） 药效试验（凝血试验） 摸索红花黄色素抗凝血试验药效试验方法，考察了给药剂量、重复给药、温度等对药效的影响。 比较红花黄色素不同给药方式（灌胃、注射），抗凝血药效的结果。 实验证明不管是灌胃给药还是舌下给药，生物利用度均比较低。 犬药代试验表明舌下给药比灌胃给药更低只有 %，而灌胃给药有%。 犬的抗凝血药效试验表明生物利用度与药效成正比。 所以灌胃给药的药效要高于舌下给药。 完成 头孢孟多酯钠工艺改进 对 中间体 7ATCA 的结晶条件 进行 优化 ， 改变油水比例，使 17 7ATCA 的结晶固体状态由花生米状 变 为细沙状，避免了杂质的包夹 ，大大提高产品质量。 降低溶媒单耗 60%，使生产成本 每公斤降低 40 元，以年产 20 吨计可节约成本 80 万 元。 对 头孢 孟多酯酸的合成工艺 进行 优化 ， 使 7ATCA的转化率由 93%提高至 99%， 使头孢 孟多酯钠重量收率提高 8%。 该工艺改进 使生产成本 降低 90 元 /公斤，以年产 20 吨计可节约成本 180 万 元。 完成 盐酸头孢替安工艺研究 2020 年 公司为降低成本，提高产品质量，提高产品在市场上的竞争力， 对 盐酸头孢替安 进行工艺研究，在 7ACMT 合成中，不采用同体形式离 心取出，。