分析方法验证管理程序sopqc-008(最终

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分析方法验证管 理程序 页码 Page: Page 9 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 复 印 DO NOT COPY 接受标准 含量和溶出度分析 ： 在预定的稳定性期间内，被测试的对照品或样品溶液的含量与初始溶液相比 应 在 %~%范围内。 有关物质分析 ： 在预定的稳定性期间内，被测试的对照品 中已知物质 的含量与初始溶液相比应 %~%范围内。 在预定的稳定性期间内，被测试的样品溶液应在下述几方面与 0 天相似 ： a. RRT 可辨认各已知杂质； b. 含量在最小检测量 （报告限） 以上的各杂质峰数一致，且增长量不得大于质量标准的 20%； c. 杂质之和的绝对偏差不得超过质量标准的 50%。 滤膜影响试验 制剂中有涉及辅料的需要进行过滤膜研究，应对工作标准品溶液、样品溶液和稀释液进行过滤膜研究。 实验 方法 过滤膜研究应选取方法中指定的过滤膜进行，不去 除 初滤液并连续收集一定体积的滤液，与控制样品（未过滤的标准品溶液和离心的样品溶液）相比较。 接受标准 含量分析 ： 与控制溶液样品比较，过滤样品溶液的含量值应在 %%之间，并由此决定初滤液应该弃去的体积。 溶出度分析 ： 与控制溶液样品比较，过滤样品溶液的含量值应在 98%102%之间，并由此决定初滤液应该弃去的体积。 有关物质分析 ： 与控制溶液样品比较，过滤样品溶液的含量值应在 95%105%之间，并由此决定初滤液应该弃去的体积。 专属性 在鉴别试验、 杂质检查和含量测定的验证期间，应该进行专属性的研究。 对于一些特定的被测组分不可能总是有一种专属的分析方法。 如果使用一个非专属的分析方法，应该用其它辅助的分析方法保证完全的专属性。 例如，当原料药放行采用滴定法来测定含量时，专属性研究可以结合使用杂质的测定方法。 编号 No.： SOP 标准 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名称：分析方法验证管 理程序 页码 Page: Page 10 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 复 印 DO NOT COPY 鉴别试验的专属性 鉴别试验应该能区分有可能存在的结构相似或结构密切相关的化合物。 含有被分析物的样品鉴别试验成阳性，不含有被分析物的样品鉴别试验成阴性，应充分排除潜在干扰物的影响，这样才能确保一种方法的专属性。 含量测定和杂质测定的专属性 实验方法 对色 谱法来说， 要充分考虑两个最相近组分的分离度，并用有代表性的色谱图来证明专属性。 色谱图应该是清晰的，有组分标示的，且应该显示出时间和时间范围。 其他的分析方法也同样要有代表性的证明。 峰的保留时间和纯度试验可以证明被分析的色谱峰是否是单一组分。 可以进行峰纯度试验的分析技术包括： DAD(光电二极管阵列 )检测器、 PDA（图像光电二极管阵列）检测器和 MS（质谱）检测器。 如果杂质、降解产物、辅料是已知的并可得到的，则可通过在原料药、制剂中加入一定量的杂质、降解产物和 /或辅料来证明方法的专属性 （选择性及干扰）。 当杂质 或降解产物没被鉴别或不能得到时，专属性 可以通过 将 含有 一定量的 杂质 或 降解产物的样品测定 结果，与另一种成熟的方法 测定结果进行比较 ，如药典方法或经论证的其他方法（与该方法不相关的方法）进行比较来证实。 强制降解实验 1） 对色谱法来说，样品应进行强降解试验并证明被分析物 HPLC 峰不被干扰。 强制降解指将样品置于相关的苛刻条件下进行降解：光、高温、高湿、酸 /碱水解和氧化。 专属性一般不做高湿试验。 一般的强制降解条件如下表 （ 每类降解条件均需要一个控制样品进行核对 ） ，如有必要，可在方案中设置具体条件 ： 类型 条件 高温 60℃ 下放置 7 天 高湿 25℃ ,90%RH，放置 7 天 强白光 * 总照度不低于 106Luxhr 紫外光 * 能量不低于 200whr/m2 酸 1N HCl中 60℃ 放置 2h 碱 1N NaOH 中 60℃ 放置 2h 编号 No.： SOP 标准 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名称：分析方法验证管 理程序 页码 Page: Page 11 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 复 印 DO NOT COPY 氧化 ※ 10%双氧水中常温放置 20min *：可用同时具有强白光和紫外光强制降解条件的仪器 下 放置的样品 ， 代替 分别 在强白光强制降解条件的仪器下放置 和紫外光强制降解条件的仪器下放置的样品。 若双重条件下降解过快，需要重新分开进行实验。 ：对于 API，在酸、碱条件下， 可 加强 反应 至 24 小时。 ※ ： 若有特殊的要求，可增加还原降解条件，即： 1mg/ml 硼氢化钠水溶液中常温放置20min。 如果在上述条件下 未观察到明显变化 ，说明此物质稳定，如果物质变化太多的话，应该重新调节实验条件，降解范围控制在 5~15%内，采用稀释后的各种降解样品或控制样品考察主峰的纯度。 2） 所需数据 ： 降解百分比、新出现的杂质峰，如可以鉴定检测到的峰，则应和理论上可能的干扰物和降解产物进行比较讨论。 降解前和降解后空白、样品的色谱图。 需要 总结强制降解的研究结果。 3） 强制降解得到的 杂质峰可以用来评估稳定性指示能力。 用于稳定性研究的含量分析方法和杂质分析方法应具有稳定性指示的作用。 稳定性指示的测定方法应能准确地测定活性成分，而不被降解产物、工艺过程中杂质、辅料或其它潜在杂质所干扰。 若放行的分析方法不适用于稳定性指示分析方法，则需要补充一个适合稳定性的分析方法。 4） 此外，也可以进行加速和长期稳定性试验。 一些降解途径可能是复杂的，在强制降解条件下得到的降解产物和在加速或长期试验中得到的降解产物可能不同。 这些可能有助于开发和验证合适的分析方法，但如果在加速和长期稳定性试验中没有特定降解产物产生，这些信息对检测特定产物并不总是必 要的。 一个分析方法缺少专属性可由另一个分析方法来补充。 从长期稳定性试验中得到的原化合物和杂质、降解产物的稳定的数据也能证明和支持专属性。 接受标准 选择性及干扰 a. 稀释液和空白辅料色谱峰：在主峰出峰处无明显干扰。 b. 已知杂质对主峰无干扰，相邻两峰之间可以明显分离，如无特殊规定，一般分离度应不小于 ，或者 p/v≥10。 稳定性指示特征 （强制降解实验） 在所有强制降解的条件下的降解产物的峰应该与主峰分离，即：主峰与临近的杂质峰 编号 No.： SOP 标准 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名称：分析方法验证管 理程序 页码 Page: Page 12 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 复 印 DO NOT COPY 可以容易的积成两个色谱峰。 含量项下含量浓度的样品溶液的主峰应该是纯的 （ 光谱纯 ， 仅适用于 HPLC） ；有关物质项下 样品溶液 各 已知杂质峰 应该是纯的 （ 光谱纯 ， 仅适用于 HPLC）。 检测限 (LOD) 实验 方法 根据分析方法是采用非仪器分析还是仪器分析，可用几 种方法 确定最低检测限（ LOD）。 除了下面的方法，其它方法也是可以接受的。 直观评价 直观评价 可应用于非仪器方法， 也可以用于仪器方法。 检测限可以通过 对一系列 含 已知浓度被分析物 的样品 进行分析，并以能准确测得被分析物的 最小浓度来确定。 信噪比 (SN) 本 方法只可应用于显示基线噪音的分析 方法。 对比 已知浓度 被分析物的信号与空白样品的信号，确 立分析物可被 准确地 检测到的浓度。 信噪比为 3:1 或 2:1 可以用来评估最低检测限。 响应值的标准差和斜率 检测限度（ LOD） = σ：响应值的标准 差（通过空白样品测背景响应值或 y轴 标准偏差估算 ） S：校正曲线的斜率（通过被测物的校正曲线求得） 所需数据 1） 确定 主药成份和主要 杂质 /降解产物的检测限，最低检测限表示为被分析物在样品中的浓度（例如百分比， ppb）。 2） 检测限度的测定方法。 3） 如果检测限度是由直观评价或信噪比得来，则需要提供相关的色谱图；如果检测限度是由计 算或外推法得来的估计值，则应专门对一些已知接近或等于限度的样品进行分析。 接受。