新型医药中间体的合成研究毕业论文(编辑修改稿)

新型医药中间体的合成研究毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

见的不良反应包括运动障碍、恶心、腹泻、尿液变色。 谷氨酸受体拮抗剂 越来越多的证据表明 ， 多巴胺减少引起的帕金森症状和治疗引起的运动并发症与在纹状体棘状神经元中表达的谷氨酸受体功能的改变有关 [19]。 选择性拮抗 NMDA 受体的药物不但能减少运动并发症 ,还能改善帕金森症状。 常用有金刚烷胺 (amantadine)、美金刚(memantine)和 MK801。 但它们是一些具有微弱拮抗作用的非特异性 NMDA 受体拮抗剂 ，临床应用效果不佳 ， 且不良反应多。 研究开发具有特异性拮抗 AMDA 受体的药物是以后的方向。 抗胆碱制剂 该类药物能对抗失衡后过多的乙酰酰胆碱的作用 ， 也抑制突触间隙中多巴胺的再摄取 ， 纠正乙酰胆碱和多巴胺的不平衡。 适用于早期轻症的患者 ， 对震颤有效 ， 但对运动迟缓和肌强直没有明显的疗效 ， 一般用于辅助左旋多巴的治疗。 常用药物有苯海索 (benzhexol ,安坦 )、苯扎托品 (benzatropine)和右苄替米 [14]， 此类药物疗效不及金刚烷胺 ， 且不良反应明显。 腺苷 A2A 拮抗剂 腺苷 A2A 受体在大鼠、小鼠、猴和人的纹状体中有丰富的表达。 它们与多巴胺 D2 受体同位于纹状体内苍白球刺状输出神经元上 ， 两种受体有相互拮抗的作用。 因此 ， 腺苷 A2A拮抗 剂可产生与多巴胺 D2受体相似的作用 ， 认为可以用于帕金森病的治疗。 在早期 ， 用黄嘌呤衍生物治疗帕金森病的试验失败了 ， 但后来的研究表明 ， 使用更低剂量的该类药物可以改善帕金森病。 最近一项流行病研究显示 ， 非选择性的咖啡因可以降低帕金森病的危险 Shiozaki 等 [20]在几种帕金森病小鼠模型中发现 KW26002 是目前知道作用最强的选择性腺苷 A2A 拮抗剂 ， 可以改善由利舍平或 MPTP 引起的强直性僵直和运动功能减退。 Kanda 等 [21]在 MPTP 处理中发现联合使用 KW26002 与左旋多巴或选择性 D1， PD2多巴胺激动剂可以提高抗帕金森作用 ,但不会增加异动症。 同时其他一些对另一种选择性腺苷 A2A 拮抗 剂 SCH58261 的研究 ， 也显示长期给药可以加强左旋多巴作用 ， 而不会有异动症。 腺苷 A2A 拮抗剂可以减少帕金森病治疗中左旋多巴的用量 ， 有可能成为一种新型的有效的抗帕金森病药物。 神经营养因子 (neurotrophic factors ,NTFs) NTFs 是一类含量极少 ， 对神经系统生命可溶性多肽。 对中枢多巴胺能神经元有选择 6 性保护作用 ， 能促进 黑质多巴胺能神经元的生存与再生。 目前疗效比较肯定的神经营养因子有脑源性神经营养因子 (BDNF)、胶质细胞神经营养因子 (GDNF)和 NT 4P5。 应用高度敏感性 ELISA 法 ， Mogi 等 [22]发现在帕金森病患者大脑的黑质中 BDNF 和NGF 浓度明显降低 ， 并指出 BDNF 缺乏可能与黑质纹状体多巴胺神经元退行性变性的发病机制有关。 在早先的体外实验中测定不同的 NTF 对多巴胺能神经元的作用 ， 发现 BDNF，NT3， NT4P5， IGF， aFGF， bFGF， EGF， GDNF 和 TGFβ都能不同程度地支持胚胎多巴胺能神经元。 在 MPTP 和 62OHDA 损伤的药物模型中 ， BDNF 和 GDNF 证实可以促进多巴胺能神经元生存 ， 在早期啮齿类动物研究中 ， 低剂量的 BDNF 不能减缓黑质多巴胺减少 ，但在后来的更高剂量的研究中发现确实能起到改善作用。 在 MPTP 损伤的灵长类动物模型研究中 ， 给予 GDNF 后 ， 发现能对黑质产生有效的、长期的作用 ， 保护多巴胺能神经元 ，明显改善行为症状。 同时也有对比数据显示 GDNF 是目前发现的对多巴胺能神经元作用最强的因子之一。 神经学家一直希望有朝一日 NTFs 能为神经变性疾病提供有效治疗。 此外 ， 由于 NTFs本身不能通过血脑屏障 ， 因此 ， 在考虑用神经营养因子治疗帕金森病或其他 CNS 神经退化性疾病的可能性时 ， 必须解决给药途径的问题。 为此提出多种方案 ， 包括外科手术移植能分泌神经营养因子的细胞、基因转移、控释给药和用小分子化合物来促进多巴胺神经中BDNF 的合成等。 基因治疗 随着分子克隆与基因重组技术的发展 ， 从分子水平开展疾病基因治疗主要有 3 种途径 :转基因治疗、反义 RNA 和反基因技术。 转基因技术是目前开展最为广泛和深入的基因治疗方法。 针对帕金森病的治疗基因包括 3 类 ， 一是表达多巴胺合成的酶基因 ， 二是神经营养因子基因 ， 三是 BCL22 基 因。 BCL22 蛋白家族可抑制帕金森病病理过程中的细胞凋亡。 酶基因包括酪氨酸羟化酶 (TH)基因、芳香 2L2 氨基酸脱羧酶 (AADC)基因和 GTP 环水解酶( GCH )基因 ， 神经营养因子基因有 GDNF 基因、 BDNF 基因和神经营养素 (NT 4P5)基因。 帕金森病被认为是中枢神经系统疾病基因治疗的最佳模型 ， 但目前尚处于实验性治疗阶段 ， 还需要在动物模型上进行临床前研究 ， 以确定其有效性和安全性。 腺苷 A2A 受体 拮抗 剂治疗帕金森病的实验研究近况 国内外研究现状 目前，治疗帕金森病（ PD）最有效和最常用的药 物是左旋多巴（ Ldopa），通常与外周芳香氨基酸脱羧酶抑制剂合用如卡比多巴和苄丝肼。 最近的动物实验研究表明 A2A 受体 7 拮抗剂可以作为帕金森病的一种替代疗法，也可与现在的治疗帕金森病方法联合应用，但是尚未开发出适用于临床的有效制剂，因此我们对此领域进行研究。 腺苷 A2A 受体是 4种已经克隆出来的腺苷受体之一，也是 7个跨膜成分之一，为 G 蛋白偶联受体，经自放射测定，配体结合和经腺苷受体激动剂刺激 cAMP 等研究发现它主要位于纹状体、伏隔核和嗅球。 原位杂交显示这些脑区域 A2A 受体 mRNA 水平浓度较高并与那里的 D2受体 mRNA 相似并呈现共同表达的现象， D2受体主要位于间接通路纹状体 Gpe 神经元上。 最近发现 [24]，至少神经系统其他部位和外周组织中有这种受体的 mRNA 的表达，但水平都很低。 A2A 受体对纹状体神经元的影响 在啮齿动物和脊椎动物，纹状体传出神经元编码如前脑啡肽和前加速素 mRNA 表达是由受体 DA 和 Ach所调节。 消耗 DA 引起前脑啡肽的表达增高（同时神经元活动增高）以及 P 物质的表达下降（同时神经元活动降低） [23]。 在鼠，多巴胺 D2受体选择性拮抗剂如eticlopride 具有相似的作用，但是前脑啡肽 mRNA 表达也是增设的。 Ach 受体功能只有当全部抑制了 DA 功能后才能被观察到 [6]。 在先经 D2受体选择性拮抗剂治疗后，再用 A2A 受体选择性拮抗剂 KF17837治疗（而不是用 A1受体拮抗剂 DPCPX），它能阻止前脑啡肽 mRNA表达增高。 由 DA失神经支配引起的前脑啡表达增高也能被非选择性腺苷受体拮抗剂咖啡因所阻止 [25]。 但是应该指出的是， DA 消耗与 DA 受体阻滞引起的纹状体基因表达的作用并不完全相同 [23]。 然而 DA 消耗引起的前脑啡肽 mRNA 表达增高需要 A2A 和烟碱型 Ach受体的激活。 阻滞 A2A 受体一方面可以阻止前 脑啡肽 mRNA 表达增高，另一方面又可使纹状体 Gpe 神经元活性下降，而在 PD 中这些神经元是过度活化的。 对神经元进行调节的递质之一就是乙酰胆碱（ Ach）它主要由大的非棘型中间神经元所释放。 研究显示，纹状体 Ach具有维持纹状体神经元的兴奋和静止状态 [1]，因此 Ach受体拮抗剂在 PD 中的疗效还可能是他们具有在失稳纹状体传出神经元的异常状态的能力。 另一观点认为烟碱型受体拮抗剂的治疗作用是对 M1受体介导的促进纹状体 Gpe 神经元点燃的抑制以及 M4受体介导的纹状体 Gpi/黑质神经元点燃的抑制。 虽然这些受体类型可以出现在两 种传出神经元上，但是烟碱型激动剂对 cfos 表达的影响作用的研究结果提示 M1受体主要位于纹状体 Gpe 神经元，而 M4受体主要位于纹状体 Gpi/黑质神经元上 [16]。 A2A受体刺激纹状体突触体释放 Ach是以蛋白激酶 A 和 C 介导的方式。 在活体内 [9]和纹状体脑切片上 [21]（那里主要是 D2受体介导的抑制 Ach 释放）也观察到了相似的作用，这种作用能完全被 CGS21680所阻滞。 8 Ach受体拮抗剂在 PD中仅有轻微的治疗作用，主要因为 A2A 受体能刺激 Ach的释放，因此 A2A 受体拮抗剂通过减少 Ach的影响能对这种疾病起辅助 的治疗。 在 A2A 受体介导的运动行为下，控制胆碱能递质的完整作用可以通过胆碱能拮抗 A2A 受体激动剂在某些行为学测试中的作用得到验证，在单侧黑质纹状体受损害的鼠中， A2A 受体激动剂能对抗 DA激动剂阿朴吗啡诱发的旋转行为，这种作用能被阿托品所消除。 至少有两种神经递质（ GABA 和 Ach）控制着纹状体中型棘型传出神经元，这些神经递质的释放是受 A2A 受体的调节。 这种活化的受体从纹状体释放，抑制 GABA 的释放 [23]，降低 GABA 介导的对这些神经元的抑制，有利于平衡 D2受体的抑制性影响和谷氨酸和 Ach的兴奋性影响。 因此 ，通过增加（ GABA 介导）抑制性传入（从返回侧枝）使得 A2A 受体具有降低中型棘型传出神经元活性的作用。 这可以部分地代偿这些神经元 D2受体介导的抑制作用的缺失和 D1受体介导的 GABA 释放的缺失。 由此可见， A2A 受体拮抗剂的作用是通过增加控制纹状体 Gpe 神经元的内源性负反馈，从而代偿 DA 介导对这些细胞的调节的缺乏。 其结果是全面地减少传出神经元的活动，这也在前脑啡肽 mRNA 表达的下降和胆碱能中间神经元 GABA 介导的抑制性增高上得到了反映。 另外，在纹状体 Gpe 神经元点燃时可能也有一些作用，而神经元失活时其作用则相当 小。 多巴胺对直接和间接通路都具有调节作用，主要是通过纹状体 Gpi/黑质神经元上的D1受体和纹状体 Gpe 神经元上的 D2受体来实现，但是这些神经元并不绝对特异性地表达这些多巴胺能受体 [23]。 在没有多巴胺的情况下，从皮质纹状体神经末梢上的 D2和 D1受体介导谷氨酸释放的功能就失去了作用，这就会导致谷氨酸刺激纹状体神经元活动的增强[16]。 这可能是多巴胺神经支配后纹状体 Gpe 通路活动增强的原因 [11]。 这一通路活动增强还伴随有这些神经元编码前脑非肽的基因表达增强 [2]。 相反，当多巴胺神经支配和多巴胺受体阻滞时，在 纹状体 Gpi/黑质神经元编码前加速素的基因表达下降 [11]，这也反映了纹状体Gpi/黑质通路的活动下降和神经性多巴胺传出到这些神经元的缺失。 因此，多巴胺神经支配总的作用是引起两个传出通路活动的失平衡，这也在编码神经肽的基因表达中得到了反映。 这种失平衡被认为是与 PD 中运动功能失调的基础。 除了上述 A2A 受体的作用外，这种受体还能降低多巴胺 D2受体的亲和力以及对抗 D1和 D2受体行为学、基因表达和第二信使系统 [21]的影响作用。 总之，缺乏 DA 情况下，阻滞A2A 受体可以纠正纹状体基因表达的改变，并通过增加纹状体 Gpe 神经元的内源性抑制作用，从而部分代偿由于 D2受体介导对这些神经元控制的缺乏。 因此， DA 缺乏的最终结果可能由于 A2A 受体的阻滞而有所缓解。 9 A2A 受体拮抗剂 人类 A2A受体对抗已经被做为一个出发点来治疗干预减轻帕金森病的相关措施。 这认为是可以会发生的 ,至少在部分 ,可以增加多巴胺神经元的敏感性和纹状体多巴胺的耗竭水平。 在此我们提出一种新颖的一系列功能化的 triazolo[4,5d]嘧啶衍生物，显示出对抗 A2A受体的功能。 优化这些化合物，改进其效力 ， 选择性、和动力学特性而得到一些关键衍生物。 通 过这些努力我们已经一发现 60(V2020 / BIIB014)， 显示出较强的帕金森氏症的常用模型疾病。 此外 ， 该衍生工具的药效及临床表现成功完成了第一阶段的临床研究。 这种化合物目前在接受进一步的临床评价。 对症治疗 帕金森 疾病需围绕更换枯竭的大脑中多巴胺 ， 因此一般通过管理多巴胺前体左旋多巴。 左旋多巴在大脑中解放出多巴胺与一个非大脑渗透芳香酶抑制剂 ， 以减少了周围的副作用发生率，由于主动脉的多巴胺的缺失。 这种待遇不尽理想 ， 药物遭受飘忽不定的药物动力学、导致出现一些相关的问题 ， 通过对药物进行预测 ， 我们发现如果太少药物被吸收进入大脑 ， 不够一定级别的多巴胺达成 ， 这导致过早的重现帕金森症状 ， 被称为一个 “关闭事件 ”。 另外 ， 如果太高了 ， 可造成可怜的大脑渗透。 稀碱液处理能诱发不由自主的肌肉运动，有时 ， 在极端的情况下会出现张力 ， 这是令人非常痛苦的 ， 有些则是身体不同的部位发生肌肉痉挛 ， 使其处于更虚弱的潜在疾病状态。 既发生在 68%的帕金森症患者身上，相当大的影响生活的质量。 再者 ， 因为反馈抑制 ， 管理水平的增加外源性左旋多巴的结果会降低内部形成的化合物 (内源性多巴胺 )。 因此管理治疗最终会成为适得其反 ， 这要求稳步增加剂量来留住的功效。 纹状 体多巴胺 能 不断变小 ， 可能是因为增加了 D2受体的亲和力 ，最近的证据表明 ， 腺苷的拮抗剂也许不能纯粹为患者减轻帕金森病症状 (这种方式类似于发射机替代疗法 ,如左旋多巴 )， 但也可以带来神经保护 ， 减缓疾病的进展。 引人注目的实验证据表明封锁。