年产12亿颗氨苄西林胶囊(025g颗)的车间设计毕业设计(编辑修改稿)

年产12亿颗氨苄西林胶囊(025g颗)的车间设计毕业设计(编辑修改稿)内容摘要：

体生产需要，进行的一些改造和完善。 9 设备选型 在制剂生产中 ，设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大。 对设备的选择除了材质外，还要尽量选择密闭、自动化、联动化，以减小操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才符合 GMP 要求。 根据 GMP 规范，对于本产品的制剂车间所需要的设备的应满足以下规定：①洁净室内应采用具有防尘、防微生物污染物的设备和设施；②设备的容量尽可能与生产的批量相适应；③设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；④对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔震装置，改善操作环境；⑤与药物直接接触的干 燥空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置；⑥设备应满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试。 制剂车间的布置 根据 GMP 规范，设计应遵循的原则有：①车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理；②车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。 做到人流、物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调；③车间应设有相应的中间贮存区域和辅助车间；④厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洁和维护 ；⑤车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。 空调净化系统 其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染，使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据 GMP 对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。 据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。 确定其他环境参数，如温度与湿度、洁净压力、噪声、新风量等。 10 第二章 工艺 流 程设计 工艺规定 （ 1） 为了保证胶囊剂生产质量，防止生产环节对胶囊剂的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。 （ 2） 胶囊剂生产区域应以空气洁净度为主要控制对象，同时还要应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等做出必要的规定，且要对其进行验证以满足 GMP 标准。 生产过程中对明胶的配制、胶囊壳的厚度、重量以及温度、干燥时间等的控制都是严格、精密的。 工艺设计参数 生产规模： 亿颗 /年 生产计划： 1— 12 月生产生胶囊剂 产品规格：硬胶囊剂（ ） 反应条件参数：年生产时间 : 20xxh(250 天， 1 天 1 班：每班 8h) 11 工艺研究 工艺 流程图 图 氨苄西林胶囊工艺流程图 [4] 工艺流程 原辅材料的粉碎与过筛 如果原辅材料粒度过粗或结晶晶型系等，投料前均应粉碎过筛，粉末应通过原辅料 粉碎 粗筛 精筛 配料 消毒 消毒 装囊 包装 填充物制备 （粉末、颗粒、小丸等） 外包装 入库 空心胶囊 内包装材料 外包装材料 30 万级 12 100 目以上的筛网，以达到对细度的要求。 否则，混料不均匀，主药含量很难合格。 有的原辅材料如淀粉，细度虽合乎要求，但淀粉内部含有小黑点，麸皮等杂质，肉眼又不好检查，只有通过 100～ 120 目振动筛，才能将杂质除去。 （ 1）粉碎的目的：粉碎可以减小粒径，增加比表 面积，这对于制剂加工操作和制剂质量都有重要的意义，所以粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。 （ 2）粉碎的方法：就设计要求，在此就只介绍湿法粉碎，湿法粉碎是指药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。 此法可减少粉尘飞扬，刺激性和有毒药物粉碎多用此法，液体也可减少物料的黏附性而提高研磨粉碎效果。 （ 3）筛分的目的是为了得到有较均匀粒度的物料，筛分过程可用于直接制备成品，也可用于中间工序。 它对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。 筛分法操作简单，经济而且分级精度比较高。 将不同粒度的混合物 料按粒度大小进行分离的操作称为分级。 配料混合 广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。 其中包括固 — 固、固— 液、液 — 液等组分的混合，通常将固 — 固粒子的混合简称为混合；将大量固体和少量液体的混合叫捏合；将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合（如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程）称为匀化。 混合是制剂工艺中的基本工序之一，其目的在于使药物各组分在制剂中均匀一致。 混合结果影响制剂的外观质量和内在质量。 如在片剂的生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格、影响药效等，特别是含量非常低 的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况，主药含量不均匀对制剂生物利用度及治疗效果会带来极大的影响，甚至带来危险。 因此，合理的混合操作是保证制剂质量的重要操作之一。 混合机内粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来由 Lacey(1954)提出的三种运动方式： ①对流混合：在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。 ②剪切混合：由于粒子群内部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 13 ③扩散混合：相邻离子间产 生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。 上述三种混合方式在实际的操作过程中并不相互独立进行，只不过所表现的程度大小不同而已，例如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌混合器内以强制的对流与剪切混合为主。 一般来说在混合开始阶段以对流与剪切为主导，随后扩散作用增加。 必须注意，以剪切和扩散作用混合不同粒径的自由流动粉体时常伴随分离，影响混合。 实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。 在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。 在混合机里多 中固体物料进行混合时时往往伴随着离析现象。 离析是于粒子混合的相反过程，妨碍良好混合，也可使混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。 在实际的混合操作中影响混合速度和混合度的因素很多。 使混合过程更为复杂，很难用一个因素来考察。 总的来说可以分为物料因素设备因素和操作因素。 干燥 干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用分流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作，干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流，用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热辐射、介电等，干燥是制剂生产 的重要单元操作，干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品质量，提高药物稳定性。 干燥原理：在对流干燥过程中，湿物料与热空气接触，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程，同时湿物料受热量后，其表面水分首先汽化，物料内部水分以液态或汽态扩散到物料表面，并不断向空气主体汽化，这是一个传质过程。 因此，物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程。 干燥的方法：按操作方式分类为间歇式、连续式；按操作压力分类为常压式、真空式；按加热方式分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加 热干燥。 过筛、整粒与总混 过筛（筛去结块）、整粒（加入润滑剂，增加颗粒流动性）后混合。 胶囊填充 硬胶囊剂是有囊身、囊帽紧密配合的空胶囊（胶壳），内填充各种药物而成 14 的制剂。 其制备过程可分为空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。 空胶囊呈圆筒形，由大小不同的囊身、囊帽两节密切套合而成，是以明胶为主要原料另加入适量的增塑剂，食用色素和遮光剂、防腐剂等制成。 其大小规格有： 000,00,0,1,2,3,4,5 八种。 胶囊可制成各种色泽和透明或不透明的，以使制成的胶囊剂具有不同的外 观，借以识别特殊的混合内容物。 胶囊填充药物后应密闭以保证囊体和囊帽不分离。 （ 1）胶囊剂的制备：空胶囊中主要成型材料是明胶。 生产中常用碱法明胶，以骨骼为原料制成的骨明胶质坚性脆，以猪皮为原料制成的猪皮明胶可塑性好，生产中常将骨胶和皮胶混合使用，其制备的胶囊较为理想。 为增加其坚韧性与可塑性，可加入适量的甘油、山梨醇、 CMCNa、 HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小其流动性、增加胶冻力，可加增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮透剂二氧化钛（ 2%～ 3%）；为增加美观，便于鉴别，可加入柠檬黄、胭脂红等食用染料做 着色剂；为防止胶囊在存储中霉变，可加入防腐剂尼泊金等。 必要时亦可加入芳香性矫味剂。 当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据目的要求选择。 根据胶壳的组成不同，胶囊分为三种；无色透明的（不含色素及二氧化钛）、有色透明（含色素但不含二氧化钛）及不透明的（含二氧化钛）。 空胶囊的生产过程：溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→脱模→截割→（囊体与囊帽）套合等工序。 操作环境的温度应该为 10～ 25℃，相对湿度为 35%～ 45%，空气洁净度为 10000 级，由自动化生产线完成。 空胶囊含水量 14%～ 15%为宜，除 可用各种颜色区别外，还可在每个空胶囊上印字，以便识别。 （ 2）空胶囊的规格与质量 [5]：空胶囊的质量与规格均有明确规定，共有 8 种规格，随着号数由小到大，容积由大到小。 见下表 ： （ 3）空胶囊规格的选用：市售的口服空胶囊，常用的为 0～ 5 号。 一般常用药物的填充多用空胶囊容积控制，故应按药物规定剂量所占容积选择最小的空胶囊。 由于药物的密度、晶态、颗粒大小不同，所占的容积亦不同，因此，一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料的容积，以决定选用胶囊的号数。 也可用图解法找到所需空胶囊的 号数。 通常采用初算容量、剂量，然后凭经验试装来选用胶囊。 15 处方组成：硬胶囊一般是填充粉状药物或颗粒状药物 表 常规空胶囊的号数与容积 空胶囊号数 0 1 2 3 4 5 容积（ ml） 药用明胶硬胶囊各型号的规格尺寸按 GB13731— 92 要求，见下表； 表 药用明胶硬胶囊规格尺寸（ GB13731－ 92）， mm 长 度 壁厚及壁厚均匀度 口部外径 基本尺寸 极限 偏差 壁 厚 每粒 均匀 度 基本尺寸 极限偏差 基本 尺寸 极限 偏差 0 帽 优等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 优等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 优等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 177。 体 ～ ～ 1 帽 ～ ～ 体 ～ ～ 2 帽 ～ ～ 体 ～ ～ 3 帽 ～ 体 ～ 4 帽 ～ 体 ～ 5 帽 ～ 体 ～ （ 4）药物的填充：胶囊剂的填充方法分手工填充法和机械填充法。 手工填充法效率低，重量差异大。 生产中一般用机械填充。 生产应在温度为 25℃左右和相对湿度为 35%～ 45%的环境中进行，以保持胶壳含水量不致有大的变化。 除少量制备时用手工填充外，大量生产时常用自动填充机。 将药物与赋形剂混均，然 16 后放入饲料器用填充机械进行填充。 此混合粉状物料应具有适宜的流动性，并在输送和填充过程中不分层。 目前填充机的式样虽很多，但操作步骤都包括排列、校准方向、分离、填充和套合七步。 （ 5）封口：空胶囊的囊身与囊帽套合方式有平口和锁 口两种。 生产中一般使用平口空胶囊，此种套合不如锁口套合密封性好，故须封口。 填充药物后，为了防止泄漏，常用带封方法封口。 封口的材料常用制备空胶囊时相同浓度的明胶溶液（如明胶 20%、水 40%、乙醇 40%的混合液；也可用平均分子量 40000 的%，聚乙烯聚丙二醇共聚物 %、乙醇 %的混合液；或苯乙烯马来酸共聚物 %、乙醇 %的混合液。 还可用超声波使胶囊封口），保持胶液 50℃，封腰轮部分浸在胶液内，旋转时带上定量胶液，使囊帽与体套合处封上一条胶液，烘干。 经胶囊抛光机去除胶囊外壁粘 连的药粉。 包装 目前，药品胶囊剂包装都向板片式包装方向发展，为保证使用和存放的方便，要求板片式包装具有透明、隔水，遮光的功能。 胶囊剂其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下三类：条带状（ Strip）包装、泡罩式（ blister）包装（ PTP）、瓶包装或袋之类的散包装。 胶囊剂包装线，是以胶囊罐封机等起步，如下图： 图 胶囊泡罩式（ PTP）包装自动线 胶囊剂主要采用玻璃瓶与塑料瓶两种包装，在采用塑料瓶时向计 数填装机供应塑料瓶之前要经过一道预备工序：空气清洗。 瓶子的容量最小是 10 片，大的可达 500 片、 1000 片，因此为了封瓶计数和填装的自动化，一定要按不同的品种和容量分别采用专用设备。 在胶囊剂计数和装填机之后通常还装有棉塞。